The research protocol
简介 确保标准化的文件 标准化——每个人都以同样的方式做同样的事情——对于临床研究至关重要，对于多中心试验尤其重要。不以标准化方式进行的研究是不道德的，因为它可能使研究参与者面临风险，同时产生无效数据。（保护研究参与者的安全、权利和福祉在简介、 机构审查委员会和知情同意模块中讨论。）
有几份文件是确保研究以标准化方式进行的关键（有关重要研究文件的完整列表，请参阅文件和记录保存模块）。所有参与临床研究的研究人员必须熟悉并严格遵守这些文件中描述的程序。
研究者手册 研究者手册是一份包含非临床和临床数据的文件，用于描述先前实验干预（通常是药物）的经验。
操作手册 操作手册“操作”了协议，提供了有关进行研究所需的实际程序的更多细节。
例如，方案可能会指定在每次研究访视时收集尿液样本，而操作手册将描述样本收集、标签、储存和运输的详细信息。再例如，操作手册可能规定每个研究中心都应维护一个中心联系日志，其中包含该中心参与研究的所有个人的姓名、地址和电话号码。此外，更详细的信息，例如负责维护联系日志的工作人员名单和所涉及的详细程序，也适用于操作手册；然而，这样的细节在研究方案中是不合适的。
标准作业程序 标准操作程序（SOP）详细描述了研究中如何执行特定程序（例如，采集生命体征、进行尿液测试和评估不良事件）。所有研究中心的大多数 SOP 都是相同的。然而，在某些情况下，需要针对特定地点进行变化。例如，如果一个研究地点与另一个研究地点处理医疗紧急情况的程序略有不同，则特定地点的这些程序的SOP将反映这些差异。此外，现场工作人员需要接受针对现场特定程序的适当培训。
其他学习文件 该模块重点关注研究方案。一些信息可能在方案随附的其他文件中提供，例如 研究者手册。试验期间可能发生变化的其他特定地点信息（例如研究地点的名称和地址以及申办者的医学专家信息）可以在单独的文件（例如操作手册）中提供。只要协议包含引用此信息的操作手册的语言，这是可以接受的。
研究协议 研究方案为拟议研究的基本方面提供了计划。（参见总结的研究方案内容。）在研究开始之前，必须得到指定的机构审查委员会(IRB)的批准。对方案的任何变更也必须得到IRB的批准。
为什么研究方案如此重要？ 研究方案是任何研究开始之前必须得到指定机构审查委员会批准的主要文件之一。
国际协调委员会的良好临床实践(GCP)指南要求任何涉及人类参与者的研究都有研究 方案。此外，《联邦法规》(21 CFR 312) 第21章第 312 部分描述了在研究性新药申请下进行的研究的研究方案和方案修正案。
研究方案的内容
研究方案必须清楚、简洁地描述研究的以下方面：
为什么正在进行这项研究。
研究中会做什么。
研究将在哪里进行（对于多地点试验，特定地点的信息可能会纳入当地的方案版本中）。
谁参与了研究。
何时进行研究干预。
方案应包含足够的信息，以提供清晰、完整但不过分详细的研究描述。如前所述，更多细节应出现在其他文件中，例如操作手册、标准操作程序、质量保证计划、培训计划和数据管理计划。
为了确保研究方案包括适当的部分和内容，申办者可以开发一个标准化模板供研究者用于每种类型的研究。例如，研究网络开发了此类模板，以帮助研究人员为网络特定试验准备研究方案文件。对于NIH资助的新药研究(IND)下的研究，以下NIH网站提供了方案模板。
该协议通常涵盖以下主题（参见 ICH GCP E6 6）。
一般信息
协议标题、识别号、版本号和日期。
申办者和监察员的姓名和地址（如果不是申办者）。
授权签署申办者协议和协议修正案的人员的姓名和职务。
负责进行研究的研究者的姓名和职务，以及试验地点的地址和电话号码。
申办者医疗专家的姓名、职务、地址和电话号码。
负责所有研究相关医疗决定的合格医生的姓名、职务、地址和电话号码。
参与研究的所有机构的名称和地址（包括临床实验室和其他医疗或技术部门）。
参与试验的所有临床实验室和/或机构的地址和电话号码。
背景资料
描述该研究正在解决的问题及其公共卫生意义。
可能对拟议研究具有重要意义的临床或非临床研究结果。
对人类参与者已知的潜在风险和益处的总结。
声明试验将按照方案、GCP和适用的监管要求进行。
研究人群的描述。
相关文献和数据的参考（这通常会在协议的单独部分中编译）。
如果研究涉及使用研究产品或疗法：
研究产品或疗法的名称和描述。
给药途径、剂量、给药方案和治疗周期的描述和理由。
研究目标和目的
主要（主要）和次要（次要和探索性）目标以及试验目的的详细描述。
学习规划
研究的科学完整性和研究数据的可信度在很大程度上取决于研究设计。协议的这一部分应描述：
要测量的主要和次要终点以及如何测量它们。
研究类型（例如双盲），附有研究设计、程序和阶段的示意图。
为避免或最小化偏差而采取的措施（例如 随机化、盲法）。
研究产品的剂量和剂量方案、剂型、包装和标签。
参与者参与的预期持续时间、所有研究阶段的顺序和持续时间，包括随访。
针对个体参与者、部分研究和整个研究的“停止规则”或“中止标准”。
研究产品（包括安慰剂和比较药物）的问责程序。
维护研究治疗随机化代码和破译代码的程序。
直接记录在CRF上并被视为源数据的任何数据的标识。
参与者的选择和退出
纳入和排除参与者的标准。
退出参与者的程序（参与者或研究者发起）：
何时以及如何让参与者退出研究/研究产品治疗。
为退出研究的参与者收集数据的类型和时间。
是否以及如何更换参与者。
对退出试验治疗的参与者进行随访。
参与者的待遇
药物治疗：
所有要管理的产品的名称。
剂量。
给药时间表。
给药方法（即口服、肌肉注射）。
在研究之前和/或期间允许但不允许的其他药物或治疗（包括救援药物）。
其他干预措施（即脊椎按摩疗法、物理治疗、社会治疗、行为治疗、咨询）：
干预名称（即动机访谈、认知行为疗法）。
会议频率。
每个会话的持续时间。
每次干预的方法（即个人、小组）。
治疗依从性。
所有干预措施：
干预期，包括每组参与者的随访期。
监控参与者遵守情况的程序。
确定谁将实施干预。
疗效评估
本节描述将用于确定治疗成功的方法，包括：
确定治疗有效性的标准。
评估、记录和分析有效性标准的方法和时间。
安全评估
本节描述如何监测研究以及如何处理不良事件。（参见参与者安全和不良事件模块。）
安全标准规范。
评估、记录和分析安全标准的方法和时间。
获取参与者在研究期间经历的不良事件和疾病的报告以及记录和报告这些事件的程序，包括加急报告程序。
经历不良事件的参与者的随访类型和持续时间。
统计数据
本节描述了分析研究期间收集的数据的策略，包括：
采用的统计方法，包括任何计划的中期分析的时间安排。
报名参加者总数。（在多中心研究中，应指定每个研究中心招募的最小和最大参与者人数。）
选择样本量的原因，包括对研究功效和临床论证的反思（或计算）。
要使用的重要性级别。
终止研究的标准。
处理丢失、未使用和虚假数据的程序。
报告与统计计划的偏差的程序（与统计计划的任何偏差均应在方案和/或最终报告中酌情进行描述和证明）。
选择要纳入分析的参与者（例如，所有随机参与者、所有给药或治疗参与者、所有合格参与者、所有可评估参与者，按照“可评估”的规定定义）。
直接访问源数据或文档
申办者应确保方案或其他书面协议明确规定研究研究者或机构将通过提供对源数据或文件的直接访问来允许研究相关的监测、审计、IRB审查和监管检查。
质量控制和质量保证
详细的质量保证计划描述了设定的标准和控制措施，以确认每个步骤的执行遵循商定的计划，通常作为单独的文件提交。然而，该协议应提供质量保证方法的一般描述。（参见质量保证模块。）
伦理
本节应描述与研究相关的伦理考虑以及为保护人类参与者和维护研究数据的机密性而采取的措施。（请参阅知情同意、机构审查委员会和保密模块。）
数据管理
详细的数据管理计划描述了研究数据的收集、记录、提交、验证和存档的方式，通常作为单独的文件提交。然而，该协议应该提供与该协议相关的数据管理活动的一般描述。
数据管理计划描述了确保整个研究和所有研究中心数据完整性的程序，包括：
数据系统设计和开发的描述。
数据收集方法和活动。
数据输入和编辑的方法。
数据监控（包括查询解析）、报告和传输的程序。
数据接收者和数据传播程序。
融资与保险
本节描述如何为研究提供资金和保险。在一些研究网络中，这些问题在单独的协议中得到解决，不需要包含在协议中。
出版政策
本节描述与发布研究结果相关的政策和程序。在一些研究网络中，为研究人员制定了出版物规划过程的政策和指南。例如，通常要求主要结果数据的发表先于其他研究结果的发表。研究人员应熟悉并遵守机构和赞助商的政策以及出版物的要求。
根据《食品和药物管理局修正案》（42 CFR 第 11 部分），试验结果也将在公共网站ClinicalTrials.gov 上发布。该网站不会识别参与者的身份，但将为临床试验参与者和那些寻求参与临床试验的人提供信息资源。
增补
本节提供可能需要的任何附加信息，具体取决于研究的性质。例如，知情同意模板、治疗手册、患者信息手册等可以作为附件包括在内。
什么是协议修正案
方案修正案是对研究方案中描述的研究某些方面的变更的书面描述。
方案修正案必须以书面形式提交给指定的机构审查委员会 (IRB)，并且必须得到 IRB 的批准才能实施，除非有必要消除对参与者的直接危害，或者变更仅涉及后勤或试验的行政方面（例如，更换监测员、电话号码）。如果研究涉及受美国食品和药物管理局 (FDA) 监管的产品，则必须在颁布修正案之前将修正案提交给 FDA 和 IRB (21 CFR 312.30)。
方案修正案和知情同意
研究参与者必须被告知方案修订。根据修订的性质和程度，可能会对知情同意书进行修订，参与者需要填写并签署新的知情同意书。
协议修正案不应与“协议澄清”相混淆。方案澄清有助于研究的实施或进行，并提供内部指导。它不会改变方案或改变研究的风险效益比。通常不需要向IRB提交协议说明。应以书面形式向所有调查人员提供澄清。
什么是违反协议
每当研究人员执行任何不遵守研究方案的行为时，就会发生方案违规。违反协议有时被称为协议“偏差”。尽管“偏差”听起来不像“违规”那么严重，但这两个术语是相同的。
违反协议政策
违反方案可能是由于研究监督、研究人员培训或现场研究程序问题造成的。
违反协议可能是：
遗漏（即未能执行协议中要求的某些操作）
添加（即协议中不需要的任何操作）。
方案中描述的任何程序发生变化。
由于人为错误，可能会发生违反协议的情况。然而，应尽一切努力将它们保持在最低限度。每项违规行为以及为纠正导致违规情况而采取的行动都必须记录下来并提交给IRB。
反复违反方案可能表明需要对研究人员进行额外培训或需要对方案进行修订（例如，为参与者难以遵守的后续计划提供更大的灵活性）。
发生违反协议时该怎么办
当发生协议违规时：
研究地点的工作人员必须立即解决有关参与者安全的任何问题。
必须记录违规行为和纠正措施计划。
违规行为必须按照既定程序向现场主要研究者、研究研究者、项目管理人员（如果适用）、申办者以及FDA（如果研究正在进行IND）报告。
必须以符合IRB书面程序的方式通知当地IRB。 （有关首席研究员和首席研究员角色的更详细讨论，请参阅角色和职责模块。）
如何避免违反协议
编写方案时应小心，避免时间表和程序中不必要的僵化，并在不损害研究完整性或参与者安全的情况下允许灵活性。这是避免违反协议的第一步。
然后，研究团队的每个成员都必须熟悉该协议并意识到始终遵守该协议的重要性。以下步骤有助于确保最大限度地减少违反协议的情况。
为研究团队的所有成员提供全面的方案培训以及定期的复习培训。
向研究小组所有成员通报方案修订。
发生变化时更新研究材料，例如反映方案或程序变化的知情同意书或操作手册。
在定期研究小组会议期间提醒有关协议要求。
同样，尽管研究人员的意图是好的，但违反协议的情况还是会发生。必须记录违规行为并采取纠正措施以防止再次发生。
要点总结
程序标准化在临床研究中至关重要。不以标准化方式进行的研究是不道德的，因为它可能使研究参与者面临风险，同时产生无效数据。
所有参与临床研究的研究人员必须熟悉并严格遵守研究方案中描述的程序。
研究方案是研究开始之前必须得到指定机构审查委员会批准的主要文件之一。研究方案为拟议研究的基本方面提供了计划。
国际协调委员会的良好临床实践指南要求任何涉及人类参与者的研究都有研究方案。此外，《联邦法规》第21章第312部分要求在新药研究申请下进行的研究必须有研究方案。
方案修订是对研究某些方面的改变。除非参与者存在直接的安全问题，否则修正案必须得到IRB的批准才能实施。如果研究要提交给FDA，例如在IND下，则修正案必须提交给FDA以及IRB。
每当任何研究人员执行任何不符合研究方案中的研究描述的行为时，就会违反方案。每次违规行为都必须记录在案，并且必须采取措施纠正导致违规的情况。反复违反协议可能表明需要额外的员工培训或协议修订。
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