Investigational new Drug

简介

研究产品的定义

ICH GCP将研究产品定义为：

“在临床试验中测试或用作参考的活性成分或安慰剂的药物形式”（ICH GCP 1.33）。

这可能包括已上市产品的使用形式与批准的形式不同，或者已上市产品用于未经批准或新的适应症。

新药研发的定义

美国联邦法规(CFR)将研究性新药定义为：

“……用于临床研究的新药或生物药物。”

根据美国食品和药物管理局(FDA)的规定，研究性新药是指正在寻求FDA批准的任何物质（例如药物、疫苗或其他生物制品）。

如果一种药物的用途、配方、给药途径、在风险增加的患者群体中的使用或包装等方面提出改变，即使该药物已使用多年，也可能被视为“新”药物。例如，几年前FDA批准了一种治疗高血压的药物。该药物的制造商现在想要测试它作为成人焦虑症的治疗方法。该药物的这种新用途将被视为研究性的。

在研究方案和其他文件中，研究性新药可能被称为“研究药物”、“实验产品”、“实验药物”、“新干预措施”或类似术语。研究性新药受CFR Title 21第312部分(21 CFR 312)监管。

新药研发的标签

研究性新药的标签：

必须包括以下声明：“注意：新药-受联邦（或美国）法律限制，仅限研究用途。”

不得虚假或误导，不得暗示该药物对于研究目的是安全或有效的。

新药研发的控制

研究性新药只能在首席研究员或副研究员的监督下给予参与者。（通常，监督研究性新药给药的人是医生。）研究者不能向任何未经授权接受研究性新药的人提供研究性新药。

涉及使用受控物质的研究必须遵守美国缉毒局的规定（21 CFR 1300-end）。在研究被视为受控物质的研究性新药时，研究者必须采取充分的预防措施，以防止药物被盗窃或转移到非法分销渠道。此类预防措施包括将研究用新药储存在“安全锁定的、基本构造的柜子或其他安全锁定的、基本构造的外壳中，对其的访问是有限的”。

实验用新药的推广和收费

研究者和申办者均不得宣传（即认可或广告）研究性新药对于研究目的是安全或有效的。此外：

研究性新药不能在商业上或在测试市场上销售。

“在发现调查结果似乎建立了足够的数据来支持营销申请后”，调查不能延长。换句话说，如果有充分证据表明研究用新药安全有效，则应停止研究，并且不再招募其他参与者。

未经FDA批准，不允许在临床试验中对研究性新药收费，除非该药物用于治疗用途。

治疗用途（研究性新药的治疗用途标准） 如果满足以下条件，则允许使用研究性新药进行治疗：

该药物旨在治疗严重或立即危及生命的疾病；

没有可比或令人满意的替代药物或其他疗法可用于治疗目标患者群体中该疾病的阶段；

该药物正在进行对照临床试验研究，或所有临床试验已完成；和

对照临床试验的申办者正在积极争取该药物的上市批准。

研究型新药的临床试验部分

研究性新药的临床试验通常分四个阶段进行，即第1阶段到第4阶段。第0阶段或“探索性”试验也以小型临床试验（有时只有少数参与者）的形式存在，其中涉及亚治疗剂量等级。0期试验不像1-4期试验那么普遍。每个阶段旨在找出不同的信息。尽管试验的各个阶段通常按顺序（一个接一个）进行，但有时会重叠。

个人可能有资格参加不同阶段的研究，具体取决于他们的年龄、一般状况、疾病的类型和阶段以及之前的治疗（如果有）。

一期临床试验

第一阶段试验是对人类研究新药的首次研究。它们通常在健康志愿者中进行。在某些情况下，第一阶段试验可能会在患有该药物旨在治疗的疾病的个体中进行。I期试验通常涉及20至80名参与者。

第一阶段试验的目的是：

初步判定该药物对人体的安全性。

确定与药物使用相关的一些副作用。

开始定义安全的治疗（治疗）剂量范围。

二期临床试验

二期试验通常在患有该药物旨在治疗的疾病或处于患该疾病的高风险的个体中进行。第二阶段试验比第一阶段试验规模更大，但仍然相对较小，通常涉及不超过数百名参与者。

第二阶段试验的目的是：

开始评估药物在治疗或预防感兴趣的疾病或病症方面的有效性。

确定药物的最佳剂量。

确定与药物相关的常见短期副作用和风险。

第三阶段试验

第1期和第2期试验的初步证据表明该研究新药安全有效后，进行第3期试验。他们通常包括数百到数千名参与者。

第三阶段试验旨在：

收集有关药物安全性和有效性的更多信息，以评估其益处是否大于风险。

将其与相同病症的其他常用治疗方法（如果有）进行比较，或与安慰剂进行比较。这些研究可以以盲法进行。

评估与可能与研究新药同时使用的其他治疗方法的相互作用。

提供足够的信息以确定药物在批准上市后将贴上标签的适应症，以及标签中应注明的药物使用限制。例如，如果没有足够的信息表明某种药物可以安全地给予儿童，标签就会限制该药物只能供成人使用。

第四阶段试验

第四阶段试验是在药物或治疗方法获准上市后进行的。它们的设计目的是：

继续测试药物或治疗以收集额外的短期安全信息。

收集有关药物或治疗在不同人群中的效果的信息。

收集有关长期使用药物相关副作用的信息。

研究型新药要求

新药研究申请 希望进行涉及研究性新药临床试验的申办者必须向FDA提交研究性新药申请(IND)。在IND研究中，IND持有人被视为申办者。

IND中必须提供的信息

IND中必须提供的信息包括以下内容：

申办者的身份和联系信息以及试验的阶段（或多个阶段）。

承诺IRB将负责试验的初步和持续审查。

药物名称、活性成分列表、剂量和给药途径。

拟议临床试验的目标和计划持续时间。

对该药物调查计划的简要描述，包括：

 
  药物或研究背后的推理，
  要研究的适应症，
  IND提交后第一年要进行的临床试验种类，
  预计将在临床试验中服用该药物的患者人数，以及
  根据该药物或相关药物的动物研究或先前的人体研究预计的任何严重风险。

对于大多数试验，需要一份研究者手册的副本。

每项计划研究的方案。（请参阅研究协议模块中总结的相关材料。）

所有调查员的身份和资格。（如简历和FDA 1572表格所示。单击此处获取有关填写FDA 1572表格的说明。）

患者选择和排除的标准以及要研究的患者数量的估计。

先前在动物和人类研究中使用该药物的经验总结，包括（如果相关）：

 
  之前的IND，
  在其他国家使用该药物的经验，
  已知的安全问题、化学和制造信息，以及
  依赖性和滥用的可能性。

IND何时生效

FDA收到IND后30个日历日后，IND被认为可以安全进行，除非：

FDA通知申办者IND中描述的调查需要临床暂停，或者

申办者收到 FDA 的书面许可，可以在 30 天过去之前开始研究。

应申办者的要求，FDA将就IND相关的具体事项提供建议。申办者和FDA之间的会议通常很有用，FDA鼓励在FDA资源允许的范围内举行此类会议。

合法上市药物研究的IND豁免

如果合法上市药物的研究符合21 CFR 312.2(b)(1)中列出的所有五项标准，则不受IND法规的约束。这些标准的前四个很简单，不需要特别注释。

该研究无意支持新适应症的批准或产品标签的重大变更。

该研究无意支持产品广告的重大改变。

该研究是按照机构审查委员会(IRB) 和知情同意法规进行的。

该研究不会用于推广未经批准的适应症。

然而，最终标准需要解释。

该调查不涉及给药途径、剂量水平、在患者群体中的使用或其他显着增加与药物使用相关的风险（或降低风险可接受性）的因素。

研究者有责任确定涉及上市药物的研究是否需要IND。确定此类研究是否不受IND监管的一个关键问题是该研究是否“显着增加与药物使用相关的风险”。

如果研究者非常确定某项药物研究不需要IND，他或她可以干脆不提交IND申请。如果研究者对是否需要IND存疑，或者希望获得研究IND豁免状态的证据，可以提交IND申请并要求豁免IND指南，FDA工作人员将审查该申请以确定该研究是否可以豁免。审查仅限于关键的安全问题（剂量、时间表、途径和患者群体）。如果经过有限审查后，FDA确定某项研究不受IND要求的约束，则不会对该申请进行进一步审查。FDA向申办者发出一封信函，在提交申请之前，告知豁免情况。

IND协议修正案

IND申办者必须向FDA提交方案修正案：

描述第一阶段协议中对参与者安全产生重大影响的任何变化；或者

描述第2阶段或第3阶段方案中对参与者的安全、调查范围或研究的科学质量产生重大影响的任何变化。

以下是需要向FDA提交方案修正案的变更示例：

增加药物剂量或参与者接触药物的持续时间。

研究设计的重大变化，例如添加或取消对照组。

增加新的测试或程序以改善不良事件的监测或降低不良事件的风险，或放弃旨在监测安全性的测试。

修订后的方案提交审查IRB并经其批准，并提交给FDA后，即可在研究中心实施方案修订。

旨在消除对参与者明显的直接危险的协议变更可以立即实施，前提是：

FDA随后通过方案修订通知了这一变化，并且

根据IRB规则，审查IRB也会收到有关变更的通知。

IND安全报告

申办者必须立即审查和调查从国外或国内任何来源收到的与研究性新药安全性相关的所有信息，包括来自以下来源的信息：

临床或流行病学研究，

动物研究，

商业营销经验，

科学文献中的报告，

未发表的科学论文，以及

国外监管机构的报告。

申办者必须尽快但不晚于申办者首次收到信息后7个日历日内，将与使用药物相关的任何意外致命或危及生命的经历通知FDA。申办者必须在发生以下任何不良事件后15个日历日内向FDA和所有参与试验的研究人员提供书面通知：

既严肃又出乎意料，而且

很可能是由正在研究的新药引起的。

随后，还必须提交适当的后续信息（一旦有）。

申办者还必须提供书面通知，说明实验室动物测试中发现的任何表明人类参与者存在重大风险的结果。书面通知必须尽快且不迟于申办者收到信息后15个日历日内提供。

IND信息修订和年度报告

申办者必须提交信息修正案，以报告不属于方案修正案、IND安全报告或年度报告范围内的IND基本信息。以下是需要提交信息修改的信息示例：

有关药物技术特征的新信息，例如毒理学或化学。

临床研究的终止。

在IND生效一周年之日起的60天内以及随后的每年，申办者必须提交一份关于调查进展的简短报告。该年度报告必须包括：

每项正在进行或已完成的研究的状态的简要总结。

最常见和最严重的不良经历的总结。

所有提交的 IND 安全报告的摘要。

在参与调查期间死亡的参与者名单，以及每个参与者的死因。

因任何不良经历而退出的参与者名单，无论不良经历是否被认为与研究性新药有关。

来年总体研究计划的摘要。

更新的研究者手册（如果有）。

任何国外市场发展的摘要。

与FDA就IND相关的任何未完成业务的摘要（即对FDA信息请求的回应）。

新药研发的责任

赞助商的责任

参与根据向 FDA 提交的 IND 进行临床试验的申办者和研究者都必须接受并履行某些责任。

赞助商的责任包括：

选择合格的调查员。

向调查人员提供进行调查所需的信息。

确保对试验进行适当的监督。

确保试验按照IND中包含的计划和方案进行。

向FDA和所有研究人员通报可能由研究新药引起的重大新不良反应或风险。

保存适当的记录。

处置未使用的研究新药供应。

除非申办者是申办者调查员，否则申办者实际上并不进行调查。

根据GCP指南，申办者的其他责任包括（ICH GCP E6，5.12；5.13；5.14）：

确保研究产品是按照良好生产规范生产的。

确保研究产品的包装方式可防止运输和储存过程中污染和不可接受的变质。

向研究人员/机构提供研究产品。

制定书面程序，包括研究中心应遵循的研究产品的处理和储存说明。

保留足够数量的试验中使用的研究产品，以便在需要时重新确认规格。

上述是申办者可以将责任转移给合同研究组织 (CRO)（例如临床协调中心）的良好示例。然而，研究产品的最终责任由申办方承担。任何转移给 CRO 并由其承担的与研究产品相关的职责和职能均以书面形式规定。

调查员的职责

调查员的职责包括：

向申办者提供一份完整的、签字的研究者声明。（FDA 1572 表。单击此处了解填写此表的说明。）

根据签署的研究者声明、方案和适用法规进行试验。

保护试验参与者的权利、安全和福利。

获得所有试验参与者的知情同意。

保存适当的记录。

提供所有必需的进度报告、安全报告、财务披露报告和最终报告。

遵守机构审查委员会的审查。和

确保正确处理受控物质。

角色和职责模块中也讨论了该主题。

根据 GCP 指南，研究者的其他职责包括（ICH GCP E6，4.6）：

确保研究产品的责任

将研究产品的职责分配给药剂师或拥有必要配药许可证的适当个人

维护研究产品从现场交付到分发给参与者以及参与者使用、参与者归还的记录，并在销毁前对所有产品进行核对。

确保按照批准的方案使用研究产品

向每个参与者解释研究产品的正确使用方法，并定期检查每个参与者是否正确遵循说明。

为什么研究性新药的监管与临床试验网络相关？ 在NIDA临床试验网络(CTN)内进行的涉及研究药物的研究必须按照研究新药法规进行。

颁布研究性新药法规的目的是：

保护研究参与者的安全，

确保参与者不会接触不必要的实验药物或程序，并且

保护参与者的权利。

然而，重要的是，CTN的所有成员——不仅仅是那些参与研究性新药研究的成员——了解这些重要法规的基础知识，因为研究性药物法规背后的推理适用于所有涉及人类参与者的研究，包括国际研究中心。协调委员会良好临床实践指南。

这些原则同样适用于行为研究或不需要IND的药物研究，即使这些研究不涉及研究性新药。研究参与者不应以不安全的方式或无法保护其权利的方式接受任何不必要的实验干预。

尽管在CTN中进行的行为研究和IND豁免药物研究不受向FDA提交IND安全报告的要求，但进行此类研究的CTN成员必须向DSMB医疗监察员提交不良事件/严重不良事件信息和报告在尼达。所有CTN成员都应熟悉NIDA要求的报告与FDA要求的报告在术语和报告要求方面的异同。

指导文件 FDA 已将良好临床实践(GCP)的概念纳入机构指导文件中，旨在帮助研究人员遵守GCP法规。良好临床实践指南可在以下文件中找到：

FDA的良好临床实践：综合指南（1996 年 4 月）

儿科药品的临床研究

临床试验中对照组的选择及相关问题（2001年5月）

由申办者-研究者准备和提交的研究性新药申请（2015）

尽管这些指导文件不具有约束力，但它们反映了FDA目前对法规解释的想法。FDA网站上提供了许多指导文件。（单击此处查看可用指导文件的列表。）指导文件也发布在《联邦公报》上。

国际上使用的指导文件包括：

国际协调会议良好临床实践指南E6，以及

国际协调会议良好临床实践指南E8。

要点总结

ICH GCP是指研究产品，作为活性成分或安慰剂的药物形式，正在临床试验中进行测试或用作参考。

根据FDA法规，研究性新药是指正在寻求FDA批准的任何物质（例如药物、疫苗或生物制品）。

如果一种药物的用途、配方、给药途径或包装发生变化，即使该药物已使用多年，也可能被视为“新”药物。

希望进行涉及研究性新药临床试验的申办者必须向FDA提交研究性新药申请(IND)。合法上市的药物如果符合某些标准，则不受IND法规的约束。

行为研究（如在CTN中进行的研究）不受新药研究法规的约束。此外，某些药物研究可能不受IND豁免。尽管如此，重要的是所有研究人员都了解这些规定。研究参与者不应以不安全的方式或无法保护其权利的方式接受不必要的实验干预，这一原则同样适用于所有涉及人类参与者的研究。